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Il mwcgdiazepam è uno mwcwpsicofarmaco della categoria delle mwdabenzodiazepine commercializzato da mwdqHoffmann-La Roche di mwdgBasilea dal 1963. È conosciuto sotto vari nomi tra cui mwdwValium, mweaTranquirit, mweqVatran, mwegAnsiolin e mwewNoan. È stato sintetizzato dal chimico mwfaLeo Sternbach.cite-ref-1[1]

Possiede proprietà mwggansiolitiche, mwgwanticonvulsanti, mwhasedative e mwhqmiorilassanti. Il diazepam è comunemente utilizzato per trattare i mwhgdisturbi d'ansia, l'mwhwinsonnia e gli mwiaspasmi muscolari. Può essere inoltre utilizzato prima di alcune procedure mediche per ridurre la tensione e l'ansia e in alcune procedure chirurgiche per indurre mwiqamnesia. È comunemente usato nel trattamento dell'ansia, insonnia e convulsioni, tra cui stato di mwigmale epilettico, spasmi muscolari (come nei casi di mwiwtetano), la mwjasindrome delle gambe senza riposo, astinenza da mwjqalcool, la riduzione delle benzodiazepine e la mwjgmalattia di Menière. Il diazepam viene utilizzato in veterinaria nella terapia delle crisi epilettiche.

I vantaggi del diazepam sono il rapido inizio d'azione e gli alti tassi di efficacia, importanti per la gestione di crisi acute, attacchi d'ansia e mwkaattacchi di panico; le benzodiazepine hanno anche una tossicità relativamente bassa in caso di mwkqsovradosaggio.

Il diazepam è una medicina ritenuta basilare dall'mwkwOrganizzazione mondiale della sanità ed è inclusa nella lista di farmaci essenziali, una lista di medicamenti minimi necessari per un sistema sanitario di base.

• Struttura, proprietà fisiche e chimiche

• Usi medici

• Convulsioni

• Astinenza da alcol

• Altri aspetti

• Disponibilità

• Farmacologia

• Meccanismo d'azione

• Gravidanza e allattamento

• Effetti collaterali

• Sovradosaggio

• Interazioni

• Farmacocinetica

• Sintesi

• Rilevazione nei fluidi corporei

• Ambiente

• Storia

• Cultura e società

• Uso non terapeutico

• Usi veterinari

• Note

• Voci correlate

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

La formula di struttura del diazepam non possiede gruppi mwlwchirali, ma ha due mwmaconformeri: il conformero "P" e il conformero "M". Il diazepam è una miscela equimolare; attraverso spettri CD in soluzioni proteiche sieriche, è stato dimostrato che il conformero “P” è preferito dal legame con la mwmqglicoproteina acida α1. Il diazepam è un farmaco che si presenta come una polvere cristallina di colore giallo-bianco pallido, priva di odore caratteristico e con un basso mwmgpeso molecolare (MW = 284,74 g/molcite-ref-pubchem-2-0[2]). Questo classico aril 1,4-benzodiazepina possiede tre mwnwaccettori e nessun donatore di mwoalegami a idrogeno.

Il diazepam è moderatamente mwoglipofilo con un valore LogP (coefficiente di ripartizione mwowottanolo-acqua) di 2,82 e mwpaidrofilo con un valore TPSA (area topologica polare) di 32,7 Ų.[15] Il valore LogP indica che il diazepam tende a dissolversi più facilmente in ambienti a base lipidica, come mwpqcloroformio, mwpgacetone, mwpwetanolo ed mwqaetere, rispetto all'acqua. Il valore TPSA implica che un segmento della molecola presenta un grado di polarità o idrofilia e rappresenta la superficie collettiva degli atomi polari, come l'mwqqossigeno o l'mwqgazoto, insieme agli atomi di mwqwidrogeno ad essi collegati.

Un valore TPSA di 32,7 Ų indica un livello moderato di polarità all'interno del composto. Il TPSA è particolarmente utile nella chimica medica in quanto mostra la capacità di una molecola di permeare le cellule. Le molecole con un valore PSA inferiore a 60-70 Ų hanno una migliore capacità di permeare le cellule.cite-ref-3[3] L'equilibrio tra le caratteristiche lipofiliche e idrofiliche può influire su vari aspetti del comportamento della molecola, tra cui la solubilità, l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e le potenziali interazioni all'interno del sistema biologico.

Il diazepam è una molecola complessivamente stabile. La Farmacopea britannica lo classifica come molto leggermente solubile in acqua, solubile in alcool e facilmente solubile in cloroformio. La Farmacopea degli Stati Uniti classifica il diazepam come solubile in rapporto 1 a 16 in alcool etilico, 1 a 2 di cloroformio, 1 a 39 nell'etere e praticamente insolubile in acqua. Il mwsgpH del diazepam è neutro (cioè pH = 7).cite-ref-plumbs372-4-0[4] Il diazepam ha una durata di conservazione di cinque anni per le compresse orali e di tre anni per le soluzioni IV/IM.[28]Deve essere conservato a temperatura ambiente (15-30 °C). La soluzione per iniezione parenterale deve essere conservata al riparo dalla luce e dal gelo. Le forme orali devono essere conservate in contenitori ermetici e al riparo dalla luce.cite-ref-elephantcare-5-0[5]

Il diazepam può essere assorbito dalla plastica, pertanto i preparati liquidi non devono essere conservati in flaconi di plastica o siringhe, ecc. Esso può penetrare nei sacchetti di plastica e nei tubi utilizzati per le infusioni endovenose. L'assorbimento sembra dipendere da diversi fattori, quali la temperatura, la concentrazione, la velocità di flusso e la lunghezza del contenitore.

Il diazepam non deve essere somministrato se si è formato un precipitato che non si dissolve.cite-ref-elephantcare-5-1[5]

Il diazepam è utilizzato principalmente per il trattamento dell'ansia, dell'insonnia, degli attacchi di panico e dei sintomi dell'astinenza acuta da alcol. È anche usato come premedicazione per indurre sedazione, ansiolisi o amnesia prima di determinate procedure mediche (ad esempio, l'mwxaendoscopia).cite-ref-drugbank-6-0[6]cite-ref-pmid16053464-7-0[7] Nel 2020 è stato approvato per l'uso negli Stati Uniti come spray nasale per interrompere l'attività convulsiva nelle persone affette da epilessia.cite-ref-valtoco-8-0[8]cite-ref-drugs-com-9-0[9] Il diazepam è il benzodiazepinico più comunemente usato per la “riduzione graduale” della dipendenza da benzodiazepine grazie alla sua emivita relativamente lunga, che consente una riduzione più efficiente del dosaggio. Le benzodiazepine hanno una tossicità relativamente bassa in caso di sovradosaggio.cite-ref-pmid18384456-10-0[10] Il diazepam ha diversi usi, tra cui:

• trattamento dell'ansia, degli mwcwattacchi di panico e degli stati di agitazionecite-ref-drugbank-6-1[6]cite-ref-nps-medicinewise-11-0[11]

• trattamento dei sintomi neurovegetativi associati alle mwfqvertiginicite-ref-pmid15045617-12-0[12]

• trattamento dei mwgwsintomi dell'astinenza da alcol, mwhaoppiacei e benzodiazepinecite-ref-drugbank-6-2[6]cite-ref-pmid19062773-13-0[13]

• trattamento a breve termine dell'mwjginsonniacite-ref-drugbank-6-3[6]

• trattamento degli mwlaspasmi muscolari

• trattamento del mwlgtetano, insieme ad altre misure di trattamento intensivocite-ref-pmid14974046-14-0[14]

• trattamento aggiuntivo della paresi muscolare spastica (mwnqparaplegia/mwngtetraplegia) causata da condizioni cerebrali o del mwnwmidollo spinale come mwoaictus, mwoqsclerosi multipla o lesioni del midollo spinale (il trattamento a lungo termine è associato ad altre misure riabilitative)cite-ref-rxl-indications-15-0[15]

• trattamento palliativo della sindrome da persona rigidacite-ref-drugs-com-16-0[16]

• mwrqsedazione pre o postoperatoria, ansiolitica o amnesia (ad esempio, prima di procedure endoscopiche o chirurgiche)cite-ref-rxl-indications-15-1[15]

• trattamento delle complicanze da sovradosaggio di stimolanti e psicosi, come cocaina o metanfetaminacite-ref-inchem-17-0[17]

• trattamento dell'avvelenamento da organofosfati e riduce il rischio di danni cerebrali e cardiaci indotti da convulsioni.

• trattamento preventivo della tossicità da ossigeno durante la terapia con ossigeno iperbaricocite-ref-hyperbaric-18-0[18]

I dosaggi sono generalmente determinati su base individuale, a seconda della condizione da trattare, della gravità dei sintomi, del peso corporeo del paziente e di qualsiasi altra condizione che la persona possa presentare.

Il diazepam o il mwwalorazepam somministrati per via mwwqendovenosa sono i trattamenti di prima linea per lo stato epilettico.cite-ref-pmid18384456-10-1[10]cite-ref-pmid16179702-19-0[19] Tuttavia, il lorazepam presenta dei vantaggi rispetto al diazepam in tale modlaità di somministrazione, tra cui un tasso più elevato di interruzione delle crisi e un effetto mwyganticonvulsivante più prolungato. Il gel di diazepam si è dimostrato più efficace del gel mwywplacebo nel ridurre il rischio di non cessazione delle crisi.cite-ref-pmid25207925-20-0[20] Il diazepam è raramente utilizzato per il trattamento a lungo termine dell'epilessia perché la mw0atolleranza ai suoi effetti anticonvulsivanti si sviluppa solitamente entro sei-dodici mesi dal trattamento, rendendolo di fatto inefficace per tale scopo.cite-ref-inchem-17-1[17]cite-ref-pmid10030438-21-0[21]

Gli effetti anticonvulsivanti del diazepam possono essere utili nel trattamento delle convulsioni dovute a sovradosaggio di farmaci o tossicità chimica a seguito di esposizione a mw2gsarin, VX o mw2wsoman (o altri veleni organofosfati), mw3alindano, mw3qclorochina, mw3gfisostigmina o mw3wpiretroidi.cite-ref-inchem-17-2[17]cite-ref-pmid15521192-22-0[22] Il diazepam è talvolta usato in modo intermittente per la prevenzione delle convulsioni febbrili che possono verificarsi nei bambini di età inferiore ai cinque anni.cite-ref-pmid18384456-10-2[10] I tassi di mw7arecidiva sono ridotti, ma gli effetti collaterali sono comuni e la decisione di trattare le convulsioni febbrili (che sono di natura benigna) con farmaci tiene conto di questi fattori.cite-ref-pmid34131913-23-0[23] L'uso a lungo termine del diazepam per la gestione dell'epilessia non è raccomandato; tuttavia, un sottogruppo di individui con epilessia resistente al trattamento trae beneficio dall'uso a lungo termine delle benzodiazepine e, per tali individui, è stato raccomandato il mw8wclorazepato a causa del suo più lento inizio di tolleranza agli effetti anticonvulsivanti.cite-ref-pmid18384456-10-3[10]

Grazie alla sua durata d'azione relativamente lunga e alla sua comprovata sicurezza ed efficacia, il diazepam è preferito rispetto ad altre benzodiazepine per il trattamento di persone che soffrono di astinenza da alcol da moderata a grave.cite-ref-pmid28101764-24-0[24] Un'eccezione a questa regola è rappresentata dai casi in cui è necessario somministrare un farmaco per via intramuscolare, nel qual caso si raccomanda l'uso di lorazepam o mw-gmidazolam.cite-ref-pmid28101764-24-1[24]

Il diazepam è utilizzato per il trattamento d'emergenza dell'mwaqueclampsia quando il mwaqysodio mwaqcmagnesio mwaqgsolfato per via endovenosa e le misure di controllo della mwaqkpressione sanguigna non hanno avuto effetto.cite-ref-pmid15474770-25-0[25]cite-ref-pmid15749066-26-0[26] Le benzodiazepine non hanno proprietà mwarianalgesiche e in genere se ne sconsiglia l'uso in soggetti in stato di sofferenza.cite-ref-pmid19259638-27-0[27] Tuttavia, le benzodiazepine come il diazepam possono essere utilizzate per le loro proprietà mwarcmiorilassanti per alleviare il dolore causato da spasmi muscolari e varie distonie, tra cui il mwargblefarospasmo.cite-ref-pmid16248394-28-0[28]cite-ref-pmid12235832-29-0[29] Spesso si sviluppa tolleranza agli effetti miorilassanti delle benzodiazepine come il diazepam.cite-ref-pmid16639148-30-0[30] Il mwasubaclofen è talvolta usato come alternativa al diazepam.cite-ref-pmid9929772-31-0[31]

Il diazepam è commercializzato in oltre 500 marchi in tutto il mondo.cite-ref-ilae-32-0[32] È disponibile in forma orale, iniettabile, inalatoria e rettale.cite-ref-elephantcare-5-2[5]cite-ref-inchem-17-3[17]cite-ref-us-patent-6-805-853-2004-33-0[33]

Il diazepam possiede una lunga durata d'azione: alcuni suoi metaboliti attivi, come il mwat4nordazepam, possiedono una mwat8emivita superiore alle 100 ore; questo dato dipende comunque dall'età e dalla funzionalità epatica. Diazepam ha proprietà mwauaanticonvulsivanti, è agonista dei recettori del mwaueGABA e inoltre ha un leggero effetto inibitorio sull’attività delle acido gamma-aminobutirrico transaminasi che metabolizzano il GABA stesso. Si differenzia da altri farmaci anticonvulsivanti con cui è stato confrontato (tra cui il mwauiLorazepam) poiché per il diazepam tale effetto va incontro a tolleranza in circa 12 mesi e pertanto non è indicato nel trattamento a lungo termine dell'mwaumepilessia. I siti di legame delle benzodiazepine comprendono alcuni canali del Camwauq2+ ed è stato evidenziato che esse inibiscano in modo significativo la depolarizzazione e l'assorbimento di calcio nelle preparazioni di mwauucellule nervose di ratto. Inoltre il diazepam inibisce il rilascio di mwauyacetilcolina in sinaptosomi ippocampali di topo. Ciò è stato evidenziato misurando l'uptake di colina nelle cellule cerebrali di topo in vitro, dopo pretrattamento dei topi con diazepam in vivo e riscontrando un'alta affinità. Questo può avere un ruolo nello spiegare le proprietà anticonvulsivanti del diazepam.

Per via delle sue proprietà mwaugmiorilassanti è anche un possibile antidoto per numerose intossicazioni da sostanze con attività anti-mwaukcolinesterasica (mwauoagenti nervini) quali mwausSarin, mwauwgas VX o mwau0organofosfati.

Diazepam si lega con alta affinità per le cellule gliali in colture di cellule animali.

Diazepam è una mwavebenzodiazepina, ovvero un farmaco in grado di legarsi a una subunità specifica sul recettore GABA A in un sito distinto dal sito di legame del neurotrasmettitore endogeno GABA, agendo quindi da mwavimodulatore allosterico positivo dei recettori GABAergici. Il GABA A recettore è un canale inibitorio che, quando attivato, diminuisce l'attività neuronale. Le benzodiazepine non attivano da sole il recettore (al contrario dei mwavmbarbiturici), ma legandolo allostericamente (ovvero in una posizione diversa rispetto al GABA), e incrementano gli effetti del GABA endogeno come conseguenza di un'apertura maggiore quando lo ione mwavqcloruro si lega al canale attivato del GABA A recettore. Ciò comporterà quindi un incremento dell'entrata di ioni cloruro nel neurone con conseguente iperpolarizzazione e diminuzione dell'eccitabilità neuronale. Le benzodiazepine in caso di sovradosaggio risultano pertanto meno tossiche di gran parte delle altre classi di sostanze psicoattive poiché in tale situazione la quantità di GABA sintetizzato (e di conseguenza di recettori attivati) rimane pressoché invariata indipendentemente dalla dose di farmaco assunta. Il diazepam a livello del sistema nervoso centrale lega non selettivamente le subunità alfa1, alfa2, alfa3 e alfa5 dei GABA A recettori.

A causa del ruolo di diazepam come modulatore allosterico positivo del GABA, quando si lega ai recettori delle benzodiazepine provoca effetti inibitori. Ciò deriva dall'iperpolarizzazione della membrana post sinaptica, a causa del controllo esercitato sugli ioni cloruro negativi dai GABA A recettori.

Diazepam sembra agire su aree del mwavcsistema limbico, mwavgtalamo e mwavkipotalamo, inducendo effetti ansiolitici. Le sue azioni sono dovute alla valorizzazione del GABA attività. I farmaci benzodiazepinici, incluso diazepam, sembrano aumentare i processi inibitori nella mwavocorteccia cerebrale.

Le proprietà anticonvulsivanti del diazepam e di altre benzodiazepine possono essere in parte o interamente dovute al legame con canali voltaggio-dipendenti del sodio piuttosto che recettori benzodiazepinici. Le proprietà mwavwmiorilassanti di diazepam sono dovute all'inibizione dei percorsi polisinaptici mediati dai recettori serotoninergici e adrenergici nel mwav0midollo spinale.

Diazepam non dovrebbe essere somministrato durante il primo trimestre di mwawagravidanza. Successivamente, l'impiego del farmaco deve avvenire in caso di effettiva necessità e dopo attenta valutazione del rapporto fra benefici clinici effettivi e rischi potenziali per il feto, generalmente evitando dosi elevate e un uso prolungato.cite-ref-pmid6144535-34-0[34] È noto che l'assunzione cronica di benzodiazepine in corso di gravidanza può comportare lo sviluppo di dipendenza fisica nel neonato e comportare il verificarsi di una sindrome da astinenza nella fase postnatale. Pertanto, se il farmaco viene assunto durante l'ultimo periodo di gravidanza, è possibile che si verifichino effetti dannosi sul nascituro, quali ipotermia neonatale, sedazione, ipotonia (sindrome del bambino di pezza),cite-ref-pmid6124415-35-0[35]cite-ref-pmid10528322-36-0[36] riluttanza a succhiare e depressione respiratoria moderata.cite-ref-pmid7881198-37-0[37]cite-ref-pmid20305598-38-0[38]

L'esposizione materna a farmaci con attività depressiva sul mwaxysistema nervoso centrale, come il diazepam, può provocare la scomparsa delle variazioni brevi della frequenza cardiaca fetale, sulle quali si basa il monitoraggio fetale cardiaco. Tale effetto non risulta comunque dannoso per il feto. Diazepam in gravidanza può essere associato a trisomia della prole.

Diazepam, come altre benzodiazepine, viene escreto nel mwaxglatte materno.cite-ref-pmid989345-39-0[39] Se il trattamento benzodiazepinico non può essere sospeso, è meglio ricorrere a benzodiazepine a breve durata d'azione.

Gli mwax8effetti collaterali del diazepam includono mwayaamnesia anterograda (specialmente ad alte dosi) e sedazione, così come effetti paradossali, come eccitazione, rabbia o peggioramento delle crisi negli epilettici. La benzodiazepina può anche causare o peggiorare la mwayedepressione. Effetti a lungo termine delle benzodiazepine quali il diazepam includono la mwayitolleranza, la mwaymdipendenza e la crisi di mwayqastinenza (con la riduzione della dose). Inoltre, deficit cognitivi possono persistere per almeno sei mesi dopo la sospensione del trattamento. Diazepam può causare seri problemi di dipendenza fisica con l'uso a lungo termine. Rispetto ad altre benzodiazepine, però, la crisi di astinenza da diazepam dopo l'uso a lungo termine è di solito più lieve a causa della sua lunga emivita.

L'esercito degli Stati Uniti utilizza un preparato speciale a base di diazepam noto come Convulsive Antidote, Nerve Agent (CANA), che contiene diazepam. Un kit CANA viene solitamente fornito ai membri delle forze armate, insieme a tre kit Mark I NAAK, quando operano in circostanze in cui le armi chimiche sotto forma di agenti mwayynervini sono considerate un potenziale pericolo. Entrambi questi kit somministrano farmaci utilizzando autoiniezioni. Sono destinati all'uso nel “pronto soccorso” o nell'autosoccorso per la somministrazione dei farmaci sul campo prima della decontaminazione e del trasporto del paziente alle cure mediche definitive.cite-ref-medical-management-2000-40-0[40]

Un individuo che ha assunto una dose eccessiva di diazepam manifesta in genere uno o più dei seguenti sintomi entro circa quattro ore dall'assunzione:cite-ref-drugs-com-16-1[16]cite-ref-rxl-overdose-41-0[41]

• mwazcsonnolenza

• confusione mentale

• mwazoipotensione

• compromissione delle funzioni motorie

• compromissione dei mwaz0riflessi

compromissione della mwaz8coordinazione motoria

• compromissione dell'equilibrio

• vertigini

• coma

Sebbene non sia solitamente fatale se assunto da solo, un sovradosaggio di diazepam è considerato un'emergenza medica e richiede generalmente l'attenzione immediata del personale medico. L'antidoto per un sovradosaggio di diazepam (o qualsiasi altro benzodiazepinico) è il mwaauflumazenil (Anexate). Questo farmaco è utilizzato solo in casi di grave depressione respiratoria o complicanze cardiovascolari. Poiché il flumazenil è un farmaco a breve durata d'azione e gli effetti del diazepam possono durare per giorni, possono essere necessarie diverse dosi di flumazenil. Potrebbero anche essere necessarie la mwaacrespirazione artificiale e la stabilizzazione delle funzioni cardiovascolari. Sebbene non sia indicato di routine, il mwaagcarbone attivo può essere utilizzato per la decontaminazione dello stomaco in seguito a un'overdose di diazepam. L'mwaakemesi è controindicata, mentre la mwaaodialisi è minimamente efficace. L'ipotensione può essere trattata con levarterenolo o metaraminolo.cite-ref-drugs-com-16-2[16]cite-ref-inchem-17-4[17]cite-ref-rxl-overdose-41-1[41]cite-ref-barondes1-42-0[42]

La LD50 orale (dose letale nel 50% della popolazione) del diazepam è di 720 mg/kg nei topi e di 1240 mg/kg nei ratti.cite-ref-drugs-com-16-3[16] D. J. Greenblatt e colleghi hanno riportato nel 1978 il caso di due pazienti che avevano assunto rispettivamente 500 mg e 2000 mg di diazepam, erano entrati in coma moderatamente profondo ed erano stati dimessi entro 48 ore senza aver manifestato complicazioni significative, nonostante le elevate concentrazioni di diazepam e dei suoi metaboliti desmetildiazepam, oxazepam e temazepam secondo i campioni prelevati in ospedale e nel follow-up.cite-ref-pmid357765-43-0[43]

Il sovradosaggio di diazepam combinato con alcol, oppiacei o altri depressivi può essere fatale.cite-ref-barondes1-42-1[42]cite-ref-pmid16879940-44-0[44]

Se il diazepam viene somministrato in concomitanza con altri farmaci, si raccomanda di prestare attenzione alle possibili interazioni farmacologiche. Particolare attenzione deve essere prestata ai farmaci che potenziano gli effetti del diazepam, come i mwadebarbiturici, le mwadifenotiazine, gli mwadmoppioidi e gli mwadqantidepressivi.cite-ref-drugs-com-16-4[16] Il diazepam non aumenta né diminuisce l'attività degli enzimi epatici e non altera il mwadometabolismo di altri composti.cite-ref-inchem-17-5[17] Gli agenti che agiscono sulle vie epatiche del mwad8citocromo P450 o sulla coniugazione possono alterare la velocità del metabolismo del diazepam. Queste interazioni dovrebbero essere più significative con la terapia a lungo termine con diazepam e la loro rilevanza clinica è variabile.cite-ref-inchem-17-6[17]

• il diazepam aumenta gli effetti depressivi centrali dell'alcol, di altri mwaeyipnotici/sedativi (ad es. barbiturici), di altri miorilassanti, di alcuni antidepressivi, antistaminici sedativi, oppioidi e mwaecantipsicotici, nonché di anticonvulsivanti quali mwaegfenobarbital, mwaekfenitoina e mwaeocarbamazepina. Gli effetti mwaeseuforizzanti degli oppioidi possono essere aumentati, con conseguente aumento del rischio di mwaewdipendenza psicologica;cite-ref-pmid18384456-10-4[10]cite-ref-pdrhealth-45-0[45]cite-ref-holt-46-0[46]

• mwafocimetidina, mwafsomeprazolo, mwafwoxcarbazepina, mwaf0ticlopidina, mwaf4topiramato, mwaf8ketoconazolo, mwagaitraconazolo, mwagedisulfiram, mwagifluvoxamina, mwagmisoniazide, mwagqeritromicina, mwaguprobenecid, mwagypropranololo, mwagcimipramina, mwaggciprofloxacina, mwagkfluoxetina e mwagoacido valproico prolungano l'azione del diazepam inibendone l'eliminazione;cite-ref-elephantcare-5-3[5]cite-ref-pmid18384456-10-5[10]cite-ref-inchem-17-7[17]

• l'alcol in combinazione con il diazepam può causare un potenziamento sinergico delle proprietà ipotensive delle benzodiazepine e dell'alcol stesso;cite-ref-pmid7163374-47-0[47]

• i mwah0contraccettivi orali riducono significativamente l'eliminazione del desmetildiazepam, un importante mwah4metabolita del diazepam;cite-ref-pdrhealth-45-1[45]cite-ref-pmid2191822-48-0[48]

• la mwaigrifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e il fenobarbital aumentano il metabolismo del diazepam, riducendo così i livelli e gli effetti del farmaco.cite-ref-inchem-17-8[17] Il mwai0desametasone e l'mwai4iperico aumentano anch'essi il metabolismo del diazepam;cite-ref-pmid18384456-10-6[10]

• il diazepam aumenta i livelli sierici di fenobarbital;cite-ref-pmid7374896-49-0[49]

• la mwajknefazodone può causare un aumento dei livelli ematici di benzodiazepine;cite-ref-pdrhealth-45-2[45]

• il mwaj8cisapride può aumentare l'assorbimento e quindi l'attività sedativa del diazepam;cite-ref-pmid3709647-50-0[50]

• piccole dosi di mwakuteofillina possono inibire l'azione del diazepam;cite-ref-pmid6374311-51-0[51]

• il diazepam può bloccare l'azione della mwakslevodopa (utilizzata nel trattamento del mwakwmorbo di Parkinson);cite-ref-holt-46-1[46]

• il diazepam può alterare le concentrazioni sieriche di mwalidigossina;cite-ref-inchem-17-9[17]

• altri farmaci che possono interagire con il diazepam includono gli antipsicotici (ad es. la mwalgclorpromazina), gli inibitori MAO e la mwalkranitidina;cite-ref-pdrhealth-45-3[45]

Poiché agisce sul recettore GABA, l'erba mwal8valeriana può produrre un effetto che contrasta con l'azione del diazepam.cite-ref-university-of-maryland-medical-center-2013-52-0[52]

Gli alimenti che acidificano l'mwamuurina possono portare a un assorbimento e un'eliminazione più rapidi del diazepam, riducendo i livelli e l'attività del farmaco.cite-ref-holt-46-2[46] Viceversa, gli alimenti che alcalinizzano l'urina possono portare a un assorbimento e un'eliminazione più lenti del diazepam, aumentando i livelli e l'attività del farmaco.cite-ref-inchem-17-10[17]

Esistono rapporti contrastanti sull'effetto degli alimenti sull'assorbimento e l'attività del diazepam somministrato per via orale.cite-ref-holt-46-3[46]

Il diazepam può essere somministrato per via orale, endovenosa (sempre diluito, poiché è doloroso e dannoso per le vene), intramuscolare (IM) o sotto forma di supposta.cite-ref-inchem-17-11[17]

L'inizio dell'azione avviene da uno a cinque minuti dopo la somministrazione endovenosa e da 15 a 30 minuti dopo la somministrazione intramuscolare. La durata degli effetti farmacologici di picco del diazepam è da 15 minuti a un'ora per entrambe le modalità di somministrazione.cite-ref-cuny-edu-53-0[53] L'mwan4emivita del diazepam, in generale, è di 30-56 ore.cite-ref-auto-54-0[54] I livelli plasmatici massimi si raggiungono tra 30 e 90 minuti dopo la somministrazione orale e tra 30 e 60 minuti dopo la somministrazione intramuscolare; dopo la somministrazione rettale, i livelli plasmatici massimi si raggiungono dopo 10-45 minuti. Il diazepam è altamente legato alle proteine plasmatiche, con il 96-99% del farmaco che viene assorbito legandosi a tali proteine. L'emivita di distribuzione del diazepam è di 2-13 minuti.cite-ref-pmid18384456-10-7[10]

Il diazepam è altamente mwaogliposolubile e, dopo la somministrazione, si distribuisce ampiamente in tutto l'organismo. Attraversa facilmente sia la mwaokbarriera emato-encefalica che la mwaooplacenta ed è escreto nel mwaoslatte materno. Dopo l'assorbimento, il diazepam viene ridistribuito nel mwaowtessuto muscolare e mwao0adiposo. Dosi giornaliere continue di diazepam raggiungono rapidamente una concentrazione elevata nell'organismo (principalmente nel tessuto adiposo), molto superiore alla dose effettiva somministrata in un dato giorno.cite-ref-pmid18384456-10-8[10]cite-ref-inchem-17-12[17]

Il diazepam viene immagazzinato preferibilmente in alcuni organi, tra cui il cuore. L'assorbimento attraverso qualsiasi via di somministrazione e il rischio di accumulo sono significativamente aumentati nei neonati, pertanto la sospensione del diazepam durante la gravidanza e l'allattamento è clinicamente giustificata.cite-ref-pmid851373-55-0[55]

Il diazepam subisce un metabolismo mwapwossidativo mediante demetilazione (CYP2C9, 2C19, 2B6, 3A4 e 3A5), mwaqmidrossilazione (mwaqqCYP3A4 e 2C19) e glucuronidazione nel mwaqcfegato come parte del sistema enzimatico del mwaqgcitocromo P450. Ha diversi mwaqkmetaboliti farmacologicamente attivi. Il principale metabolita attivo del diazepam è il desmetildiazepam (noto anche come nordazepam o nordiazepam). Altri metaboliti attivi minori includono il temazepam e oxazepam. Questi metaboliti sono mwaqoconiugati con mwaqsglucuronide e vengono escreti principalmente nelle urine. A causa di questi metaboliti attivi, i valori sierici del diazepam da solo non sono utili per prevedere gli effetti del farmaco. Il diazepam ha un'emivita bifasica di circa uno-tre giorni e di due-sette giorni per il metabolita attivo desmetildiazepam.cite-ref-pmid18384456-10-9[10] La maggior parte del farmaco viene metabolizzata; solo una quantità minima di diazepam viene escreta immodificata.cite-ref-inchem-17-13[17] L'emivita di eliminazione del diazepam e anche del metabolita attivo desmetildiazepam aumenta significativamente negli anziani, il che può comportare un'azione prolungata, nonché un accumulo del farmaco durante la somministrazione ripetuta.cite-ref-pmid6118950-56-0[56]

La sintesi del diazepam è stata ottenuta per la prima volta mediante una reazione sviluppata da mwaroLeo Sternbach e dal suo team alla Hoffmann-mwarsLa Roche alla fine degli anni '50.

Il metodo di Sternbach iniziava con il 2-ammino-5-clorobenzofenone, che subiva una ciclocondensazione con mwar4glicina etil mwar8estere mwasacloridrato per costruire il nucleo benzodiazepinico. Questo nucleo veniva successivamente mwasealchilato all'mwasiazoto in posizione 1 utilizzando dimetilsolfato in presenza di mwasmmetilato di sodio e mwasqmetanolo in condizioni di mwasuriflusso. Sebbene la trasformazione diretta dal 2-ammino-5-clorobenzofenone al Nordazepam sia concettualmente semplice, un approccio alternativo che prevede il trattamento del 2-ammino-5-clorobenzofenone con cloroacetil-cloruro, seguito da ammoniazione e riscaldamento, porta alla produzione di Nordazepam con una resa maggiore e facilita i processi di purificazione.cite-ref-57[57]

Il diazepam può essere quantificato nel sangue o nel mwatiplasma per confermare una diagnosi di mwatmavvelenamento in pazienti ospedalizzati, fornire prove in caso di arresto per guida in stato di ebbrezza o per assistere in un'indagine medico-legale di accertamento della morte. Le concentrazioni di diazepam nel sangue o nel plasma sono solitamente comprese tra 0,1 e 1,0 mg/L nelle persone che assumono il farmaco a scopo terapeutico. La maggior parte dei test immunologici commerciali per i farmaci della classe delle benzodiazepine presentano una reazione crociata con il diazepam, ma la conferma e la quantificazione vengono solitamente eseguite utilizzando tecniche mwatqcromatografiche.cite-ref-pmid17417081-58-0[58]cite-ref-pmid1675703-59-0[59]cite-ref-baselt-2011-60-0[60]

Il diazepam è una sostanza comunemente presente nell'inquinamento ambientale in prossimità degli insediamenti umani.cite-ref-pmid33780670-61-0[61]

Il diazepam è stato il secondo benzodiazepinico inventato da Leo Sternbach della Hoffmann-La Roche nello stabilimento dell'azienda a mwaukNutley, nel mwauoNew Jersey,cite-ref-pollack-2012-62-0[62] dopo il mwau8clordiazepossido (Librium). Fu approvato per l'uso nel 1960. Lanciato nel 1963 come versione migliorata del Librium, il diazepam è diventato incredibilmente popolare, contribuendo a rendere la Roche un gigante dell'industria farmaceutica. È 2,5 volte più potente del suo predecessore, che ha rapidamente superato in termini di vendite. Dopo questo successo iniziale, altre aziende farmaceutiche hanno iniziato a introdurre altri derivati delle benzodiazepine.cite-ref-sample-2005-63-0[63]

Le benzodiazepine hanno guadagnato popolarità tra i professionisti del settore medico come miglioramento rispetto ai barbiturici, che hanno un indice terapeutico relativamente ristretto e sono molto più sedativi a dosi terapeutiche. Le benzodiazepine sono anche molto meno pericolose; raramente il diazepam provoca la morte per overdose, tranne nei casi in cui viene consumato con grandi quantità di altri depressivi (come alcol o mwavuoppioidi).cite-ref-barondes1-42-2[42] I farmaci benzodiazepinici come il diazepam inizialmente godevano di un ampio sostegno pubblico, ma con il tempo l'opinione è cambiata e sono aumentate le critiche e le richieste di restrizioni alla loro prescrizione.cite-ref-pmid19524858-64-0[64] Commercializzato dalla Roche con una campagna pubblicitaria ideata dall'agenzia William Douglas McAdams sotto la guida di mwav4Arthur M. Sackler,cite-ref-theweek-com-2015-65-0[65] il diazepam è stato il farmaco più venduto negli Stati Uniti dal 1969 al 1982, con un picco di vendite annuali nel 1978 pari a 2,3 miliardi di compresse.cite-ref-sample-2005-63-1[63] Il diazepam, insieme all'mwawcoxazepam, al mwawgnitrazepam e al mwawktemazepam, rappresenta l'82% del mercato delle benzodiazepine in mwawoAustralia.cite-ref-pmid7911332-66-0[66] Mentre gli psichiatri continuano a prescrivere il diazepam per il sollievo a breve termine dell'ansia, la neurologia ha assunto un ruolo di primo piano nella prescrizione del diazepam per il trattamento mwaw8palliativo di alcuni tipi di mwaxaepilessia e mwaxeattività spastica, ad esempio alcune forme di mwaxiparesi. È anche la prima linea di difesa per una rara malattia chiamata mwaxusindrome della persona rigida.cite-ref-rxl-indications-15-2[15]

Il diazepam è un farmaco ad alto rischio di abuso e può causare dipendenza. Alcuni farmacologi raccomandano un intervento urgente da parte dei governi nazionali per migliorare le modalità di prescrizione dei benzodiazepine come il diazepam.cite-ref-pmid15926867-67-0[67]cite-ref-pmid16671957-68-0[68] Una singola dose di diazepam modula il sistema della mwayudopamina in modo simile a quello in cui la mwayymorfina e l'alcol modulano il sistema dopaminergico.cite-ref-medical-news-today-2008-69-0[69] Tra il 50 e il 64% dei ratti si auto-somministra diazepam.cite-ref-pmid6538866-70-0[70] Secondo uno studio condotto sui mway8primati, il diazepam può sostituire gli effetti comportamentali dei barbiturici.cite-ref-pmid8748392-71-0[71] Il diazepam è stato trovato come mwazqadulterante nell'mwazueroina.cite-ref-heroin-adulterant-72-0[72]

L'abuso di diazepam può verificarsi sia quando il farmaco viene assunto per ottenere uno stato di mwazseuforia, sia quando il farmaco viene assunto a lungo termine contro il parere medico.cite-ref-pmid16336040-73-0[73]

A volte viene utilizzato dai consumatori di stimolanti per “calmarsi” e dormire e per aiutare a controllare l'eccesivo appetito. Questo tipo di consumatori spesso aumenta il dosaggio da 2 a 25 volte la dose terapeutica di 5 mg-10 mg.cite-ref-erowid-experience-vaults-74-0[74]

Uno studio su larga scala condotto negli Stati Uniti dalla SAMHSA, utilizzando dati del 2011, ha determinato che le benzodiazepine erano presenti nel 28,7% dei casi di ingressi al Pronto Soccorso che coinvolgevano l'uso non terapeutico di farmaci. A questo proposito, le benzodiazepine sono seconde solo agli oppiacei, presenti nel 39,2% dei casi. Circa il 29,3% dei tentativi di mwa0ysuicidio correlati all'uso di droghe coinvolge benzodiazepine, rendendole la classe più frequentemente rappresentata nei tentativi di suicidio correlati all'uso di droghe. Gli uomini abusano delle benzodiazepine con la stessa frequenza delle donne.cite-ref-u-s-department-of-health-and-human-services-substance-abuse-and-mental-health-services-administration-2011-75-0[75]

In mwa0wSvezia il diazepam è stato rilevato nel 26% dei casi di persone sospettate di guidare sotto l'effetto di droghe, mentre il suo metabolita attivo nordazepam è stato rilevato nel 28% dei casi. Nell'mwa00Irlanda del Nord, nei casi in cui sono state rilevate droghe nei campioni prelevati da conducenti con capacità di guida compromessa ma non sotto l'effetto dell'alcol, le benzodiazepine sono state trovate nell'87% dei casi. Il diazepam è stata la benzodiazepina più comunemente rilevata.cite-ref-pmid3804143-76-0[76]

l diazepam è utilizzato come sedativo a breve termine e ansiolitico per cani e gatti,cite-ref-merck-vet-diazepam-77-0[77] talvolta anche come stimolante dell'appetito.cite-ref-merck-vet-diazepam-77-1[77]cite-ref-pmid10342284-78-0[78] Può essere utilizzato anche per fermare le mwa2aconvulsioni nei cani e nei gatti.cite-ref-shell-2012-79-0[79]

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